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外泌體是腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境之間相互通訊的重要介質(zhì)。然而，外泌體在胰腺癌缺氧狀態(tài)下調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展的機(jī)制在很大程度上仍然是未知的。近日，來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院裘正軍課題組和瑞金醫(yī)院蘇麗萍課題組的研究人員在Cancer Research雜志上發(fā)表論文，證明胰腺癌細(xì)胞來源的外泌體在缺氧微環(huán)境中表達(dá)miR-301a-3p，并且可以通過PTEN/PI3K信號通路極化巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的極化導(dǎo)致體外和體內(nèi)胰腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能增強(qiáng)。因此，該研究認(rèn)為外泌體miR-301a-3p是一種新的介導(dǎo)腫瘤免疫逃避的靶標(biāo)。
胰腺癌（PC）是最難以診斷和治療的癌癥之一，預(yù)計(jì)將成為美國癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。雖然使用適當(dāng)?shù)氖中g(shù)切除和化療或者其他輔助治療方法可以進(jìn)行胰腺癌治療，但總體5年生存率仍低于5％，中位生存期僅為3-6個月。胰腺癌患者的高死亡率主要?dú)w因于早期難以診斷、局部的侵襲和早期轉(zhuǎn)移。因此，診斷性生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和對胰腺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制的了解是至關(guān)重要的。
腫瘤轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)，其中缺氧和炎性細(xì)胞浸潤尤其是巨噬細(xì)胞是兩個重要因素。缺氧這個概念被定義為氧分壓低于5?10mmHg的條件，是腫瘤細(xì)胞從最初的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）到最終癌癥轉(zhuǎn)移過程的強(qiáng)大驅(qū)動力。介導(dǎo)細(xì)胞對缺氧反應(yīng)適應(yīng)的主要機(jī)制是穩(wěn)定和激活缺氧誘導(dǎo)因子（HIF），特別是HIF-1α和HIF-2α，它們能夠激活一系列促進(jìn)腫瘤生長、血管生成和轉(zhuǎn)移的基因。外泌體由許多細(xì)胞類型產(chǎn)生，包括樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、上皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，都是通過胞吐作用形成的小囊泡，大小為30-150nm。外泌體中包含有廣泛的功能性mRNA、miRNA和蛋白質(zhì)，外泌體通過轉(zhuǎn)移這些遺傳物質(zhì)和蛋白質(zhì)在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮重要作用。最近的研究表明，缺氧可能通過改變外泌體釋放來調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊來促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。來源于腫瘤細(xì)胞的外泌體通過腫瘤與周圍基質(zhì)組織之間的通訊，激活增殖和血管生成途徑、啟動轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的形成以及抑制免疫來促成癌癥的發(fā)展。腫瘤細(xì)胞會產(chǎn)生富含miR-2l的外泌體，在缺氧條件下將其遞送至常氧細(xì)胞以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移行為。
巨噬細(xì)胞是腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍最豐富的浸潤性免疫相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞，表現(xiàn)出不同的表型和功能。根據(jù)環(huán)境因素，巨噬細(xì)胞可以被極化為M1）或M2型細(xì)胞。M1巨噬細(xì)胞是以誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)為特征的促炎性巨噬細(xì)胞，而M2巨噬細(xì)胞表達(dá)高水平的抗炎細(xì)胞因子（例如IL-10）和有效的精氨酸酶-1（Arg1）活性，有利于腫瘤細(xì)胞的生長。 然而，巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制在胰腺癌中仍然未知。 本研究發(fā)現(xiàn)，來自胰腺癌細(xì)胞的缺氧外泌體以HIF-1a或HIF-2a依賴性方式激活巨噬細(xì)胞至M2表型，然后促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的遷移、侵襲和EMT過程。外泌體已被證明能夠轉(zhuǎn)運(yùn)很多miRNAs以改變細(xì)胞功能，同樣研究人員發(fā)現(xiàn)miR-301a-3p在缺氧胰腺癌細(xì)胞中高度表達(dá)，并富含缺氧胰腺癌細(xì)胞衍生的外泌體。循環(huán)外泌體miR-301a-3p水平與侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、晚期TNM分期和胰腺癌不良預(yù)后呈正相關(guān)。缺氧下的外泌體miR-301a-3p通過激活PTEN /PI3Kγ信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M2極化。胰腺癌細(xì)胞與其中miR-301a-3p被上調(diào)，與低氧外泌體處理的巨噬細(xì)胞的共培養(yǎng)后能增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明胰腺癌細(xì)胞在缺氧微環(huán)境中產(chǎn)生富含miR-301a-3p的外泌體，然后極化巨噬細(xì)胞以促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的惡性行為。因襲，靶向外泌體miR-301a-3p可為胰腺癌提供潛在的診斷和治療策略。

參考文獻(xiàn)：Wang X, Luo G, Zhang K, Cao J, Huang C, Jiang T, Liu B, Su L, Qiu Z. Hypoxic tumor-derived exosomal miR-301a mediates M2 macrophage polarization via PTEN/PI3Kγ to promote pancreatic cancer metastasis. Cancer Res. 2018 Jun 7.